IVD的明日之星：微流控！

如今，微流控的概念仍处于行业前沿，目前来讲微流控的最大的产业化场景还是在于IVD（体外诊断）领域，随着老龄化问题在世界范围内的延续及发展中国家对医疗健康的重视，基于微流控的IVD将承担越来越重要的角色。细分化可以发现，微流控可以应用于生化、免疫、核酸、细胞等诊断技术。

何为微流控？

微流控是一种精确控制和操控微尺度流体，尤其特指亚微米结构的技术，又称其为芯片实验室或微流控芯片技术。是把生物、化学、医学分析过程的样品制备、反应、分离、检测等基本操作流程集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析全过程。由于它在生物、化学、医学等领域的巨大潜力，已经发展成为一个生物、化学、医学、流体、电子、材料、机械等学科交叉的崭新研究领域。

由于其微米级的结构，流体在微流控芯片中显示和产生了与宏观尺度不同的特殊性能，有着体积小、使用试剂消耗少、能耗低，反应速度快、可行性高，且分析检测速度快，操作更为安全。

微流控的应用

微流体结构包括微气体系统，即用于处理片外流体（液体泵，气体阀等）的微系统，以及用于片上处理纳升（nl）和皮升（pl）体积的微流体结构。微流体技术的进步正在革新分子生物学方法进行酶分析（如葡萄糖和乳酸分析），DNA分析（如聚合酶链式反应和高通量测序）和蛋白质组学。微流体生物芯片的基本思想是将检测操作，以及样品预处理和样品制备在一个芯片上进行整合。

生物芯片的新兴应用领域是临床病理学，特别是疾病的即时现场诊断。此外，能够对生化毒素和其他危险病原体的空气/水样进行连续采样和实时测试的基于微流体的设备可以作为一个永远在线的“生物烟雾报警器”进行预警。

微流控技术已经为生物学家创造了强大的工具来控制整个的细胞环境，从而促进新的问题被发现，新的解决方案被应用于更广泛的检验场景中。

微流控芯片的制作技术

（1）光刻和刻蚀技术

传统的用于制作半导体及集成电路芯片的光刻和刻蚀技术，是微流控芯片加工工艺中最基础的。它是用光胶、掩膜和紫外光进行微细加工，工艺已成熟，广泛用于硅、玻璃和石英基片上制作微结构。光刻和刻蚀技术由薄膜沉积、光刻和刻蚀三个工序组成。复杂的微结构可通过多次重复薄膜沉积-光刻-刻蚀这三个工序来完成。

光刻前先要在干净的基片表面覆盖一层薄膜，薄膜的厚度为数埃到几十微米，这一工艺过程称之为薄膜沉积。薄膜按性能不同可分为器件工作区的外延层，限制区域扩张的掩蔽膜，起保护、钝化和绝缘作用的绝缘介质膜，用作电极引线和器件互连的导电金属膜等。膜材料常见有二氧化硅、氮化硅、硼磷硅玻璃、多晶硅、电导金属、光刻抗蚀胶、难熔金属等。制造加工薄膜的主要方法有氧化、化学气相沉积、蒸发、溅射、超声波喷涂沉积等。

在薄膜表面均匀地覆盖上一层光胶，将掩膜上微流控芯片设计图案通过曝光成像的原理转移到光胶层上的工艺过程称为光刻。

（2）热压法

热压法（hot embossing）是一种应用较广泛的快速复制电泳微通道的芯片制作技术，适用于PMMA与PC等热塑性聚合物材料。热压法的模具可以是直径在50 μm以下的金属丝或是刻蚀有凸突的微通道骨片阳膜，如镍基阳模、单晶硅阳模、玻璃阳模、微机械加工的金属阳模。此法可大批量复制，设备简单，操作简便，但所用材料有限。

（3）模塑法

用光刻和刻蚀的方法先制出阳模（所需通道部分突起），浇注液态的高分子材料，然后将固化后的高分子材料与阳模剥离，得到具有微通道芯片的这种制备微芯片的方法称为模塑法。模塑法的关键在于模具和高分子材料的选择，理想的材料应相互之间粘附力小，易于脱模。

微通道的阳膜可由硅材料、玻璃、环氧基SU-8负光胶和PDMS等制造。硅或玻璃阳膜可采用标准刻蚀技术。PDMS模具可通过直接浇注于由硅材料、玻璃等材料制的母模上制得。

浇注用的高分子材料应具有低粘度，低固化温度。在重力作用下，可充满模子上的微通道和凹槽等处。可用的材料有两类：固化型聚合物和溶剂挥发型聚合物。

虽然模塑法受限于高分子材料，但该法简便易行，芯片可大批量复制，且不需要昂贵的设备，是一个可以制作廉价分析芯片的方法。

（4）注塑法

注塑法的工艺是通过光刻和刻蚀技术在硅片上刻蚀出电泳芯片阴模，用此阴模进行24h左右的电铸，得到0.5 cm厚的镍合金模，再将镍合金模加厚，精心加工制成金属注塑模具，将此模具安装在注塑机上批量生产聚合物微流控芯片基片。

在注塑法制作过程中，模具制作复杂，技术要求高，周期长，是整个工艺过程中的关键步骤。一个好的模具可生产30 ~ 50万张聚合物芯片，重复性好，生产周期短，成本低廉，适宜于已成型的芯片生产。

（5）LIGA技术

LIGA是德文Lithographie，Galvanoformung，Abformung三个字的字头缩写。LIGA技术是由光刻、电铸和塑铸三个环节组成。

准LIGA技术是用紫外光光源来代替LIGA技术中的同步辐射X光深层光刻，然后进行后续的微电铸和微复制工艺。它不需要同步辐射X光光刻和特制的X光掩膜板，有利于实现微机械器件的大批量生产。根据紫外光深层光刻的工艺路线的不同，准LIGA技术又可分为多层光刻—LIGA、硅模深刻蚀—LIGA和SU-8深层光刻—LIGA三类。

（6）激光烧蚀法

激光烧蚀法是一种非接触式的微细加工技术。它可直接根据计算机CAD的数据在金属、塑料、陶瓷等材料上加工复杂的微结构，已应用于微模和微通道的加工。这种方法对技术设备要求较高，步骤简便，而且不需超净环境，精度高。但由于紫外激光能量大，有一定的危险，需在标准激光实验室中进行操作，使用安全保护装备和防护眼镜。

（7）软光刻

软光刻（soft lithography）是相对于微制造领域中占据主导地位的光刻而言的微图形转移和微制造的新方法，以自组装单分子层、弹性印章和高聚物模塑技术为基础的微细加工新技术。它能制造复杂的三维结构及不规则曲面；能应用于生物高分子、胶体、玻璃、陶瓷等多种材料；没有相关散射带来的精度限制，可以达到30 nm ~ 1 μm级的微小尺寸；因此软光刻是一种便宜、方便，适于实验室使用的技术。

软光刻技术的核心是弹性模印章，可通过光刻蚀和模塑的方法制得。PDMS是软光刻中最常用的弹性模印章。软光刻的关键技术主要包括微接触印刷、再铸模、微传递成模、毛细管成模、溶剂辅助成模等。

软光刻技术还存在着一些缺陷，如PDMS固化后有1%的收缩变形，而且在甲苯和乙烷的作用下，深宽比将出现一定的膨胀；PDMS的弹性和热膨胀性使其很难获得高的准确性，也使软光刻在多层面的微加工中受到限制；由于弹性模太软，无法获得大的深宽比，太大或太小的宽深比都将导致微结构的变形或扭曲。

微流控技术的制作材料

微流控分析芯片发源于MEMS技术，因此早期最常用的制作材料是硅和玻璃，高分子聚合物材料今年来已经成为微流控芯片加工的主导材料，它的种类繁多、价格便宜、绝缘性佳，可施加高电场实现快速分离，加工成型方便，可以实现批量化生产。

硅散热好，强度大、价格适中，纯度高和耐腐蚀等优点，随着微电子的发展，硅材料的加工技术越发成熟，硅首次被用于微流控芯片的制作。硅材料有着良好的光洁度和成熟的加工工艺，可以在微泵，微阀和模具中使用。但硅材料也有不足，其绝缘性和透光性较差，深度刻蚀困难，这些也影响了硅的应用。

玻璃在微流控芯片的应用非常广泛，利用光刻和蚀刻技术可以将微通道网络可在玻璃材料上，优势是有一定的强度、散热性、透光性和绝缘性都比较好，适用于样品分析。

高分子聚合物材料由于成本低，易加工的优点，得到了许多人的青睐。微流控芯片的加工材料主要有三大类：热塑性聚合物、固化型聚合物和容剂挥发型聚合物。将它们与固化剂相混合，等待一段时间固化变硬后就可以形成微流控芯片。溶剂挥发型聚合物有丙烯酸、和氟塑料等，将其溶于适当的溶剂之余再缓慢挥发而得到芯片。

纸作为基底代替硅、高聚物、玻璃等材料，采用各种加工技术，在纸上加工出具有一定结构的微细通道网络及相关分析器件。

陶瓷材料有较高的抗压强度且耐高温，不足之处是其透光性不好，易碎。采用激光加工后仍可制造出微通道，适用于极地考察或太空实验等。

微流控的优势

微流控的康庄大道

在体外诊断中”微量”是个趋势，所以微流控技术必然也是个趋势。微流控的发展前景巨大，它的未来发展可能会影响或改变现有的生物、化学检验检测的方式，会是一个颠覆性的技术。当然从市场应用来看，目前还只是集中在生物、医药等领域，其他更多还处于科研体系的研究探索阶段。

电子产品因为半导体芯片工艺的微型化已经取得了长足的发展，生化应用的微型化、低功耗、低剂量等需求未来肯定会促进微流控的爆发式发展，微纳制造将会促进微流控与微处理器、微传感器的结合，处理、检测、系统控制单元将会在微纳层面再一次有机结合。

在微流体技术发展的这几十年，【世立基因生物】积累了丰富的实战经验和技术，研发团队有着近30年的IVD仪器技术积累与沉淀，我们有着可用于纳米流体和微流体技术应用的解决方案，若您恰好需要IVD设计开发，我们时刻欢迎您的垂询。